De Amerikaan was afgelopen week in Nederland voor het Voorjaarssymposium van de Nederlandse Vereniging voor Gen- en Celtherapie in Lunteren. Hij sprak er over de genoverdracht met behulp van AAV's (adeno-associated viruses).
Bloed-hersenbarrière
Zijn revolutionaire ontdekking tien jaar geleden opende de mogelijkheid om nieuwe gentherapieën te ontwikkelen op het gebied van neuromusculaire aandoeningen. 'Die bloed-hersenbarrière is er niet voor niks. Het beschermt ons ook tegen slechte invloeden van buitenaf. Tegelijkertijd vormt het een hindernis voor geneesmiddelen om door te dringen tot het centrale zenuwstelsel', legt de 45-jarige Kaspar uit. Dat maakt het behandelen van neurodegeneratieve ziekten als SMA en ALS zeer complex. Kaspar, destijds assistent professor aan het Research Institute van het Nationwide Children's Hospital in Columbus, Ohio, richtte zijn onderzoek op deze bloed-hersenbarrière. Hij ontdekte dat bepaalde virussen (AAV's) deze barrière konden doorbreken en zo als een mogelijk transportmiddel voor gentherapie zouden kunnen dienen. Daarbij was het een voordeel dat een infectie met AAV9 mensen niet ziek maakt.
Pie in the sky
Het onderzoeksteam met Kaspar startte in 2007 met het ontwikkelen van virale gentherapieën. 'Om eerlijk te zijn, zag het er redelijk kansloos uit. Er bestaan wel honderd, zo niet, duizend soorten AAV's. Het was a pie in the sky (een onverwachte meevaller - red). Jarenlang volgde de ene mislukking na de ander', vertelt Kaspar. 'Maar op een middag, ik was al aan het afronden na een lange werkdag, was daar het Eureka-moment. Mijn collega Kevin Fowles, de huidige senior director Research van AveXis, stormde mijn kamer binnen: kom nu mee naar de microscoop! En daar was het bewijs waar we al heel lang naar op zoek waren. Heel veel groen fluorescerende cellen, het leek wel een kerstboom. De groene cellen zaten in het gehele zenuwstelsel dat ge\u00efnfecteerd was het virus. Het bewijs dat het virus door de bloed-hersenbarrière was doorgedrongen was hiermee geleverd.'
Gamechanger
'Dit was echt een gamechanger. Het opende ineens de deur naar veel nieuwe toepassingen', vervolgt Kaspar zijn verhaal. 'Maar onmiddellijk rees de vraag: wat gaan we met deze data doen? Welke aandoening gaan we hiermee behandelen?' Dat werd SMA (spinale spieratrofie), aangezien er al onderzoek in het Nationwide Children's Hospital liep naar deze ernstige spierziekte. Hierna ging het een stuk sneller. Het AAV virus werd omgebouwd tot een drager voor (menselijk) DNA. Dit werd eerst getest in muizen. En met revolutionaire resultaten. Al snel slaagt Kaspar en zijn team erin om de overleving van de muizen, na behandeling met een gentherapie, te verdubbelen van vijftien naar dertig dagen, naar zestig dagen en uiteindelijk 200 dagen. 'En niet onbelangrijk de muizen leken heel normaal te functioneren; ze renden actief rond en waren niet te onderscheiden van normale, gezonde muizen. Nooit eerder had iemand SMA-muizen gezien die zo lang leefden.' In 2010 publiceert Kaspar over zijn onderzoek.
Klinische testen
De resultaten van de dierproeven zijn zo hoopgevend dat in 2013, na uitgebreid vervolgonderzoek en de oprichting van AveXis, een fase 1\/2 klinisch onderzoek volgt met vijftien patiënten met SMA type 1. De resultaten zijn opnieuw revolutionair. Alle vijftien patiënten die de gentherapie ondergaan, eenmalig via een infuus - leven na twintig maanden nog steeds (zonder permanente kunstmatige beademing). 'Maar wat misschien nog veel opmerkelijker was dat het motorische functioneren van alle patiënten verbeterde', zegt Kaspar. 'Baby's die lijden aan SMA type 1 kunnen normaal nooit zitten, kruipen of lopen. De baby's die zijn behandeld met gentherapie hebben inmiddels de vaardigheid om te praten, eten, staan en rennen. Dat is nog niet eerder vertoond.' Wel is het belangrijk dat de behandeling van de kinderen zo vroeg mogelijk start, voordat er onherstelbare schade door de ziekte is aangericht. In 2018 vraagt AveXis markt toelating bij de FDA, EMA en Japan.
Gentherapieplatform
In mei 2018 neemt Novartis AveXis over als gentherapiespecialist. Inmiddels is het bedrijf uitgegroeid tot een internationaal concern met 700 medewerkers. Kaspar staat al lang niet meer in het lab, maar geeft leiding aan het wereldwijde bedrijf als wetenschappelijk directeur. Naast de gentherapie voor SMA, zijn aanvullende onderzoeken gestart met soortgelijke gentherapieën voor andere motorische neuronziekten zoals het Rett-syndroom en ALS. Dit jaar start AveXis met klinisch onderzoek (fase 1\/2) voor beide ziekten. 'En we blijven nieuwe therapieën toevoegen aan onze pijplijn', vervolgt Kaspar. 'Het was geen makkelijke weg die we hebben moeten gaan, en het zal nog wel even duren voordat de gentherapie breed beschikbaar komt voor alle patiënten. In 2015 hadden we een proof of concept, maar om de finish te bereiken, daar was nog nooit een roadmap voor geschreven. Hoe schaal je de productie verder op om te voldoen aan de behoefte in de wereld? Hoe krijg je goedkeuring van toezichthouders voor gentherapie? Hoe pak je het klinisch onderzoek aan? We moesten het allemaal zelf ontdekken. Het was echt pionieren. Inmiddels ontwikkelen meerdere bedrijven therapieën gebaseerd op ons model.'
Stockholm calling
Op de vraag of het Nobelcomité al heeft gebeld, moet Kaspar hartelijk lachen. 'Ik heb het geluk gehad dat ik tijdens de onderzoeken een paar keer een baby in mijn armen heb gehouden die eruit zag als een normaal, gezond kind. De ontmoeting met de ouders van de patiënten heeft zoveel indruk gemaakt. Dat is het mooiste geschenk dat je als mens kan krijgen. Ik ben dankbaar dat ik daar een bijdrage aan heb kunnen leveren. Dat is de reden waarom ik, samen met mijn collega's, elke dag weer op het werk verschijn; het verschil maken in de levens van onze patiënten, die tot voor kort geen uitzicht hadden op een behandeling.'
